1.4 狼疮样综合征:
依那西普可能会导致自身抗体以及狼疮样综合征的发生。一项病例报道显示,2例银屑病患者在接受依那西普治疗后体内出现抗核抗体。其中1例女性患者每2周使用25mg依那西普,6年后出现C反应蛋白升高以及血细胞沉降率加快。
2个月后该患者出现急性肾衰竭,血肌酐水平为73mg/L,肾活检提示节段性坏死性肾小球肾炎。停用依那西普后,该患者虽发展成终末肾衰竭,但急性反应蛋白和抗核抗体滴度均明显下降。
TNF-a抑制剂弓|起狼疮样综合征的机制尚不明确,推测可能有以下机制:细胞因子转移假说:抗肿瘤坏死因子抑制了Thl细胞分化,从而驱动免疫应答向Th2细胞分化,产生IL-10、IFN-a。
SLE患者常出现Th2类细胞因子表达和分泌上调,可能是自身抗体及狼疮样综合征产生的主要原因。
另一个可能机制是TNF-a抑制剂通过降低CD44的表达参与细胞调亡,影响了核碎片的清除以及巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞的吞噬,从而导致DNA及其他核抗原抗体的产生。除此之外,抗TNF-a治疗可以抑制细胞毒T细胞,导致产生自身抗体B细胞的消除率下降。
2 IL-12/IL-23抑制剂的治疗风险
获得性免疫应答的失衡是银屑病发病机制中的关键环节。目前已认为,IL-23AThl7途径在银屑病发病中起了决定性作用。几种作用于IL-12和IL-23共同亚基P40的抑制剂已用于银屑病的治疗。
靶向IL-12/IL-23治疗存在的不良反应主要是增加患者心血管疾病的发生率。虽然机制尚不明了,但有研究发现,靶向IL-12/IL-23治疗后患者血清中反而出现了P40亚基的短暂升高,确切的机制尚需更多的临床试验证明。
其他风险还包括感染、恶性肿瘤以及头痛等。在一些IL-12B基因突变导致P40亚基缺失的个体中,可以观察到他们对感染的易感性增加,包括沙门杆菌、非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌等,提示靶向IL-12/IL-23治疗后患者可能会出现和P40亚基缺失导致的类似感染。
2.1 优特克诺(ustekinumab):
是一种完全人源化的单克隆抗体,结合于P40亚基,能阻断Thl和Thl7途径。该药被批准用于治疗中、重度银屑病。目前报道的优特克诺不良反应有感染、恶性肿瘤及心血管疾病。
一项随机双盲安慰剂对照的试验中,320例银屑病患者随机分成5组,分别接受安慰剂、单次45mg和90mg,或4周45mg和50mg的优特克诺治疗。
治疗组中有2例患者发生心血管疾病,其中1例原来患有高血压的患者出现心肌梗死而需要进行冠脉搭桥手术,另1例出现中风,随后接受了内膜剥离术。
虽然这些数据在统计学上没有意义,但提示应该对优特克诺可能带来的心血管疾病风险加以重视。
另一项研究分析了3年内4项n期和in期研究共3117例患者的数据,安慰剂组、优特克诺45mg组和50mg组的不良反应发生率分别是50.4%、57.6%以及51.6%。最常见的不良反应有头痛和鼻咽炎。
2.2 briakinumab(ABT-874):
是对IL-12/IL-23p40亚基具有高亲和力的人单克隆抗体。一项随机双盲安慰剂对照的临床n期研究将试验分成3个阶段:12周的双盲空白对照试验、36周的观察期以及60周的开放性扩展阶段。
在第二阶段观察到4例银屑病患者发生严重不良反应。单周注射200mg组中1例患者出现憩室穿孔、败血症和腹膜炎,同组的另1例患者出现面部损伤。
1次注射200mg组的1例出现肋软骨炎。其余接受治疗的患者出现一般不良反应的发生率超过了10%,包括注射部位红斑瘙痒、鼻咽炎、上呼吸道感染。 |