生物制剂在银屑病治疗中的不良反应

liu111

银屑病是一种复发性慢性炎症性皮肤病。目前已知，参与银屑病发病的T细胞亚群主要有CD4+Thl细胞、Thl7细胞和Th22细胞。这些T细胞亚群分泌一系列的细胞因子，形成异常的炎性环境，从而激发和促进了银屑病的病理发展进程。近年来，IL23-Thl7-IL17轴在银屑病发病中的重要作用亦逐渐被证实。

IL-23主要作用于Thl7细胞，维持其活化与增殖。活化的Thl7分泌IL-17、L-17F、IL-22、肿瘤坏死因子(TNF)-cx等，募集中性粒细胞并且促进角质形成细胞的增殖，导致银屑病的发生发展。

目前针对上述银屑病免疫发病环节出现了许多靶向生物制剂，在有效性突显的同时，也带来了感染、肿瘤和心血管疾病等方面的不良反应，形成潜在的风险。

1 TNF-a抑制剂的治疗风险

TNF-a与其受体1的结合可以激活核因子-KB1，诱导细胞增殖及细胞因子的产生。TNF-a抑制剂通过阻止TNF-α与其受体结合而降低TNF-a的生物活性。

目前TNF-tx抑制剂有两类:抗TNF-a单克隆抗体，包括英夫利西单抗(infliximab)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)和戈利木单抗(golimumab)；可溶性TNF-a受体融合蛋白依那西普(etanerCept)；DTNF-a抑制剂治疗带来的不良反应主要为恶性肿瘤、感染和狼疮样综合征，其中感染主要包括一般感染和结核分枝杆菌感染。

1.1 恶性肿瘤：

尽管TNF-a抑制剂是否会导致银屑病患者恶性肿瘤发生率的升高尚存在争议，但已有不少这方面的报道。

一项收集了10个数据库、样本含量不低于500、来源于32个相关的随机试验数据分析显示，依那西普、英夫利西单抗和阿达木单抗恶性肿瘤的发生率分别为1%~5.7%、0.16%~5.1%和0.1%~l.l%。

另一项随机双盲安慰剂对照试验显示，461例银屑病患者分别皮下注射安慰剂、50mg和100mg的戈利木单抗，每4周注射1次，持续治疗160周后，50mg组和100mg组的恶性肿瘤发病率分别为0.95%和2.04%。

发生的恶性肿瘤主要有淋巴瘤、非黑素瘤和其他肿瘤。组间最大差异是淋巴瘤的发病率，在50mg组和100mg组分别为0和0.62%。

患者在治疗第52~100周时肿瘤的发病率并未明显升高，但在治疗第160周后恶性肿瘤的发生率升至2.04%，提示恶性肿瘤的发生率可能与TNF-ct抑制剂的治疗剂量以及治疗时间有关。

1.2 一般感染：

目前已经确定TNF-a抑制剂会增加银屑病患者的感染风险，包括上呼吸道感染、软组织和皮肤感染以及尿路感染等。感染的发生率与患者年龄以及是否同时使用糖皮质激素药物有关。

除了典型的感染外，一些研究还证实，TNF-a抑制剂可以引起机会感染，如李斯特菌病、组织胞浆菌病、带状疱疹和卡氏肺囊虫。

一项非结核机会感染的病例对照研究，对3年内收集的38例病例与114例对照进行了多变量分析，结果表明，使用英夫利西单抗和阿达木单抗后真菌等机会感染的发生率分别为17.60%及10.28%。

1.3 结核分枝杆菌感染：

英夫利西单抗、依那西普、阿达木单抗和戈利木单抗能抑制TNF-α的产生，可能是结核分枝杆菌活化的主要原因。因此，在用TNF-a抑制剂治疗银屑病前做结核菌素试验以及干扰素-7释放试验监测结核分枝杆菌感染是十分必要的。

在一项戈利木单抗HI期临床试验中，在结核尚发地区一年内共收集2210例银屑病患者，其中317例接受戈利木单抗治疗的同时，使用异烟肼防治潜在结核分枝杆菌感染，这些患者1年内未见感染结核分枝杆菌。

5例未同时接受异烟肼治疗的患者，在52周时诊断为活动性肺结核。TNF-a抑制剂治疗前的结核分枝杆菌筛査以及潜在的抗结核治疗可以降低治疗后的结核分枝杆菌发病率与死亡率。

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1.4 狼疮样综合征：

依那西普可能会导致自身抗体以及狼疮样综合征的发生。一项病例报道显示，2例银屑病患者在接受依那西普治疗后体内出现抗核抗体。其中1例女性患者每2周使用25mg依那西普，6年后出现C反应蛋白升高以及血细胞沉降率加快。

2个月后该患者出现急性肾衰竭，血肌酐水平为73mg/L，肾活检提示节段性坏死性肾小球肾炎。停用依那西普后，该患者虽发展成终末肾衰竭，但急性反应蛋白和抗核抗体滴度均明显下降。

TNF-a抑制剂弓|起狼疮样综合征的机制尚不明确，推测可能有以下机制:细胞因子转移假说:抗肿瘤坏死因子抑制了Thl细胞分化，从而驱动免疫应答向Th2细胞分化，产生IL-10、IFN-a。

SLE患者常出现Th2类细胞因子表达和分泌上调，可能是自身抗体及狼疮样综合征产生的主要原因。

另一个可能机制是TNF-a抑制剂通过降低CD44的表达参与细胞调亡，影响了核碎片的清除以及巨噬细胞对凋亡的中性粒细胞的吞噬，从而导致DNA及其他核抗原抗体的产生。除此之外，抗TNF-a治疗可以抑制细胞毒T细胞，导致产生自身抗体B细胞的消除率下降。

2 IL-12/IL-23抑制剂的治疗风险

获得性免疫应答的失衡是银屑病发病机制中的关键环节。目前已认为，IL-23AThl7途径在银屑病发病中起了决定性作用。几种作用于IL-12和IL-23共同亚基P40的抑制剂已用于银屑病的治疗。

靶向IL-12/IL-23治疗存在的不良反应主要是增加患者心血管疾病的发生率。虽然机制尚不明了，但有研究发现，靶向IL-12/IL-23治疗后患者血清中反而出现了P40亚基的短暂升高，确切的机制尚需更多的临床试验证明。

其他风险还包括感染、恶性肿瘤以及头痛等。在一些IL-12B基因突变导致P40亚基缺失的个体中，可以观察到他们对感染的易感性增加，包括沙门杆菌、非结核分枝杆菌和结核分枝杆菌等，提示靶向IL-12/IL-23治疗后患者可能会出现和P40亚基缺失导致的类似感染。

2.1 优特克诺(ustekinumab)：

是一种完全人源化的单克隆抗体，结合于P40亚基，能阻断Thl和Thl7途径。该药被批准用于治疗中、重度银屑病。目前报道的优特克诺不良反应有感染、恶性肿瘤及心血管疾病。

一项随机双盲安慰剂对照的试验中，320例银屑病患者随机分成5组，分别接受安慰剂、单次45mg和90mg，或4周45mg和50mg的优特克诺治疗。

治疗组中有2例患者发生心血管疾病，其中1例原来患有高血压的患者出现心肌梗死而需要进行冠脉搭桥手术，另1例出现中风，随后接受了内膜剥离术。

虽然这些数据在统计学上没有意义，但提示应该对优特克诺可能带来的心血管疾病风险加以重视。

另一项研究分析了3年内4项n期和in期研究共3117例患者的数据，安慰剂组、优特克诺45mg组和50mg组的不良反应发生率分别是50.4%、57.6%以及51.6%。最常见的不良反应有头痛和鼻咽炎。

2.2 briakinumab(ABT-874):

是对IL-12/IL-23p40亚基具有高亲和力的人单克隆抗体。一项随机双盲安慰剂对照的临床n期研究将试验分成3个阶段：12周的双盲空白对照试验、36周的观察期以及60周的开放性扩展阶段。

在第二阶段观察到4例银屑病患者发生严重不良反应。单周注射200mg组中1例患者出现憩室穿孔、败血症和腹膜炎，同组的另1例患者出现面部损伤。

1次注射200mg组的1例出现肋软骨炎。其余接受治疗的患者出现一般不良反应的发生率超过了10%，包括注射部位红斑瘙痒、鼻咽炎、上呼吸道感染。

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3 IL-17抑制剂的治疗风险

IL23-Thl7-IL17轴在银屑病中的致病性已逐渐被认知。Thl7在IL-23作用下特异性地产生IL-17A，介导炎性反应，促进银屑病皮损的发生发展。

新近出现的IL-17抑制剂可以通过阻断IL-17A和IL-17F而抑制上述反应。由于临床上接受靶向IL-17治疗的患者数量较少，因此其带来的心血管病和严重感染等不良反应的风险尚不能确定。

已有相关研究证实，靶向IL-17治疗后患者出现血中性粒细胞水平下降。另外在Thl7途径受损和IL-17活性下降的患者中，还观察到皮肤黏膜念珠菌感染伴发I型自身免疫性多腺体综合征和高IgE综合征。

3.1 ixekizumab(LY2439821):

人源化抗IL-17IgG4单克隆抗体，目前正在进行Ⅱ期临床试验已报道的ixekizumab不良反应有超敏:反应、注射部位反应、感染、血细胞减少（包括白细胞、中性粒细胞、血小板)和肝脏生化指标(包括丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、胆红素、碱性磷酸酶)异常。

一项随机双盲临床n期研究显示，142例银屑病患者在第0、2、4、8和12周分别给予ixekizumab10、25、75、150mg和安慰剂，其中部分患者出现不良反应，最常见的是鼻咽喉炎、上呼吸道感染、注射部位反应以及头痛。

其中有3%的患者由于不良反应放弃治疗，其中2例接受ixekizumab10mg的患者分别由于超敏反应和外周性水肿而中止治疗。

另1例接受ixekizumab25mg的患者由于荨麻疼放弃治疗。1例曾患基底细胞癌的患者在接受ixekizumab150mg治疗后出现2处新的癌症病灶，还有2例患者出现中性粒细胞减少。

ixekizumab对IL-17的抑制还可能增加用药者对克雷伯杆菌和念珠菌的易感性，其发生机制可能是IL-17促进角质形成细胞产生趋化因子的作用被阻断，导致炎症细胞无法发挥效应。

3.2 brodalumab(AMG827):

人源化抗IL-17RA的单克隆抗体，对IL-17RA具有高度亲和力，同时抑制IL-17A、IL-17F、IL-17A/F异源二聚体和IL-17E的生物活性。

一项安慰剂对照的临床II期试验显示，198例PASI评分>12的银屑病患者，分别给予安慰剂和brodalumab70mg、140mg、210mg，每2周1次，或者280mg每4周1次。

试验开始的前12周，70mg组的68%患者、140mg组的69%以及280mg组的73%患者均出现不良反应，包括头疼、关节痛、机会感染等，比安慰剂组高出位。

试验中还出现了3例严重不良反应：1例70mg组患者在治疗第121天出现肾绞痛，2例210mg组患者出现重度粒细胞减少，且随着治疗的停止恢复正常。

brodalumab造成粒细胞减少的机制尚不明确，但在动物模型中显示，IL-17可以通过促进粒细胞趋化因子的分泌而调节粒细胞的动态平衡。IL-17缺陷型小鼠的粒细胞水平亦较正常小鼠低。

4 结语

靶向性生物制剂为银屑病的治疗提供了新途径，但它们在发挥良好疗效的同时可能会干扰患者免疫系统的稳态，引起了一系列的不良反应。对靶向生物治疗的长期疗效及安全性尚需更充分的临床验证。相信随着银屑病发病机制更深人的揭示，将会研制出更高效和更安全的靶向制剂用于银屑病的治疗。